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作用机制

ADC为一种将化疗药物直接靶向运输至肿瘤细胞并保留健康细胞的高度靶向性癌症疗法。ADC的概念基于利用单克隆抗体对选定的肿瘤细胞表面抗原的高特异性,并通过附着高效细胞毒素剂以增强抗体的细胞杀伤力。通常而言,将每个抗体分子上连接多个高效细胞毒性化合物分子,以增强其活性,同时保留抗体的良好药代动力学及药效学性质。该种疗法的关键是使三种不同的分子(抗体、活性药物及连接子)协同作用。

与不加区分地损害健康细胞及肿瘤细胞的传统化疗不同,ADC利用单克隆抗体结合肿瘤特异性抗原靶点,然后输送化疗药物(一种高效的细胞毒素剂)以杀死肿瘤细胞。在此方法下,ADC产生较少的不良事件或严重不良事件,从而使癌症患者显著受益。

缩写:MC = maleimidocaproyl;MMAE = 一甲基澳瑞他汀E;PAB = p-aminobenzyl。

附注:MC-Val-Cit-PAB为蛋白酶可剪切的ADC连接子。


如上图所示,维迪西妥单抗里有一种新型人源化HER2抗体和一甲基澳瑞他汀E(MMAE)[一种半最大抑制浓度(IC50)在亚纳摩尔等级范围内的有效微管蛋白结合剂,作为毒素载荷],他们通过可被组织蛋白酶可剪切的连接子彼此偶联,并具有优化的药物-抗体比率。抗HER2抗体可使维迪西妥单抗将抗癌剂MMAE选择性地输送至HER2表达肿瘤细胞。

HER2为表皮生长因子受体(EGFR)家族的成员,在许多组织中表达,包括乳房、胃肠道、肾脏和心脏。在该等组织中的主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。HER2基因的扩增及其产物的过表达可能促进过度或不受控制的细胞生长及肿瘤生成。我们的临床数据支持HER2途径可能在许多表达HER2抗原的肿瘤类型的癌症(如乳腺癌、胃癌、肺癌及泌尿道上皮细胞癌)的治疗中起关键作用这一科学观点。

维迪西妥单抗包含靶向肿瘤细胞上HER2受体不同表位并显示出高结合亲和力的新型HER2单克隆抗体。一旦维迪西妥单抗通过其抗体成分(disitamab)结合在肿瘤细胞表面表达的靶点(HER2),ADC-HER2复合物就会通过内吞作用被肿瘤细胞内吞。然后连接抗体和细胞毒性载荷的连接子在溶酶体蛋白酶存在下被剪切。一旦载荷MMAE被释放到细胞质中,它就会与微管蛋白结合并抑制其聚合,从而触发细胞凋亡或HER2表达肿瘤细胞程序性死亡。MMAE一旦被释放,也具有杀死邻近肿瘤细胞(无论是否为HER2表达)的能力,这被称为旁杀效应。研究发现,与具有较低膜通透性载荷的ADC相比,具有较高膜通透性载荷的ADC(如MMAE)具有更强的旁杀效应,表明我们的维迪西妥单抗具有更高的抗肿瘤潜力。


适应症

我们就维迪西妥单抗正在针对目前尚缺乏治疗手段的常见HER2表达适应症实施差异化开发和商业策略,包括乳腺癌(BC)以外的HER2表达(IHC 1+或以上)癌症适应症,例如胃癌(GC)和尿路上皮癌(UC),以及HER2低表达的癌症(IHC 2+/FISH-或IHC 1+)适应症,例如HER2低表达的BC。这些治疗领域中HER2靶向疗法竞争相对较少但需求未被满足,并可大幅扩大维迪西妥单抗适用的患者人群。


竞争优势

•创新分子设计可提高疗效并降低耐药性,并具有HER2表达癌症适应症的治疗潜力

-与标准治疗手段相比对HER2具更高亲和力的新型抗体

-具有旁杀效应的有效细胞毒性载荷

-无溶酶体耐药性的可裂解连接子

•强抗肿瘤活性

•良好的安全性



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